NEJM撤稿又重发：地中海膳食心血管疾病一级预防终获肯定

秦晨曦，李立明*

北京大学医学部公共卫生学院

                                                        *通讯作者

心血管疾病在中国乃至全球造成了严重的疾病负担，是全球性公共卫生问题。目前公认不健康膳食是心血管疾病的重要生活方式危险因素之一[1]。上世纪60年代，研究者在希腊克里特岛发现了独特的地中海膳食与心血管疾病死亡率下降相关。随后，美国哈佛大学Willett等总结了地中海膳食主要以摄入橄榄油、水果、坚果、蔬菜和谷物为特点，同时适量摄入鱼肉和禽肉，较少摄入奶制品、红肉、加工肉制品、甜食，并随餐适量饮用红酒[2]。 

近二十年来，有关地中海膳食与心血管疾病或其相关生物学标志物的观察性研究和临床随机对照试验（RCT）数量逐渐攀升。一项法国的RCT研究报告，与西方膳食模式相比，依从地中海膳食可使心肌梗死患者的复发或心血管疾病死亡的风险降低72%，提示地中海膳食在心血管疾病二级预防中具有积极作用[3]。此外，对观察性研究和RCT的系统综述与荟萃分析也同样发现采用地中海膳食与心血管疾病危险因素改善相关，如代谢综合征以及血糖、血脂、血压、体重、腰围等指标[4-6]。目前在中国人群中仅有2项香港前瞻性研究发现依从地中海膳食与新发或继发脑卒中风险降低相关[7,8]。地中海膳食能否作为心血管疾病一级预防措施尚缺少研究证据。 

在2018年6月21日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，西班牙Estruch医生和Martinez-Gonzalez医生的团队基于PREDIMED研究发表了地中海膳食辅以补充特级初榨橄榄油或坚果对心血管疾病影响的研究结果，为地中海膳食作为心血管疾病一级预防措施提供了有力证据[9]。 

西班牙PREDIMED研究是一项平行组、多中心随机试验，旨在评价有心血管疾病高危风险人群采用地中海膳食模式对心血管疾病结局的影响，目前已有260余篇文章发表。本次发表的结果早在2013年就由NEJM刊出[10]，但近期研究团队报告该研究偏离了最初随机化方案，包括部分研究参与者未被随机分配、1家中心按诊所而非参与者随机分配以及1家中心未严格使用随机生成表。因此，研究者撤回了2013年稿件并重新分析数据。最终，研究纳入7447例有心血管疾病高危因素的参与者，按1:1:1将其分成3组，两组分别采取地中海膳食辅以特级初榨橄榄油和地中海膳食辅以坚果，对照组采取低脂膳食。主要结局为心肌梗死、脑卒中和心血管疾病死亡的复合结局。 

研究随访4.8年，发现地中海膳食辅以特级初榨橄榄油组复合心血管疾病结局发生率为3.8%（96/2543），辅以坚果组为3.4%（83/2454），均显著低于对照组（4.4%，109/2450）。2013年研究按RCT意向性分析方案发现，与低脂膳食组相比，地中海膳食辅以特级初榨橄榄油组的复合心血管疾病结局风险比（HR）为0.70（95%置信区间[CI]，0.54~0.92），地中海膳食辅以坚果组为0.72（95% CI，0.54~0.96）。本次重新发表的研究使用分层Cox比例风险模型并调整基线特征和倾向性评分，分析结果发现，与低脂膳食组相比，地中海膳食辅以特级初榨橄榄油组和地中海膳食辅以坚果组的复合心血管疾病结局的HR分别为0.69（95% CI，0.53~0.91）和0.72（95% CI，0.54~0.95），与2013年研究结果相近。研究进一步排除前述1588例未遵循随机分组的研究对象，结果没有明显改变。研究者还发现两种地中海膳食干预对次要结局——脑卒中的保护作用，但对心肌梗死的保护作用没有统计学意义。研究者表示这可能由于次要结局的样本量有限、统计效力不足。 

这项研究提供了地中海膳食干预可以作为心血管疾病一级预防措施的证据，但同时也存在一定的局限性。首先，研究对象为有心血管疾病高危因素的人群，对于一般人群接受地中海膳食干预的效果需要进一步评价。其次，干预组与对照组膳食摄入的差异主要体现在特级初榨橄榄油和坚果上，两种干预措施对心血管疾病的保护作用可能主要来源于这两种额外补充的食物。最后，研究中干预组参与者接受干预前后膳食变化不大（除额外补充食物外），提示研究参与者接受干预前的膳食习惯已接近地中海膳食。 

近年来，膳食模式研究方兴未艾，膳食模式从食物或营养素的组合出发，考虑了食物间的相关性和生理上的交互作用。膳食模式强调膳食的整体性，更利于转化为膳食指南和卫生政策。以膳食模式为暴露条件的研究为科学家探索单一食物或营养素的机制和健康效应提供思路，后者又能为改善膳食模式提供证据，二者相辅相成，共同促进膳食干预预防心血管疾病乃至其他慢性病。 

由于我国地域辽阔，受地理环境、气候物产等地域因素，政治、经济与饮食科技因素，民族、信仰与饮食习俗因素等影响，不同地区人群形成了不同的食物结构和烹调喜好。膳食建议应该基于目标人群的饮食习惯，才能获得更高的效果、效益乃至效用。因此，发现适用于中国人群预防心血管疾病的膳食干预措施并评价其效果还需要更多高质量的研究，还有很长的路要走。 

与此同时，从本篇文章发表的历经波折，充分说明科学研究的艰辛历程。一项好的科学研究不仅要有良好的科研设计，还需要严格地执行科研设计和确保课题实施中的质量控制。科学家不仅在科研道路上应该始终坚守诚信、不断钻研和追求尽善尽美，还要敢于正视科研过程中出现的问题，及时改进，不断完善，确保科学共同体的自净过程，不忘科学研究的初心。

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专家介绍

李立明，北京大学博雅讲席教授、博导，教育部国家督学。历任北京大学校长助理、医学部副主任，中国预防医学科学院院长，中国疾控中心首任主任，中国医学科学院/北京协和医学院党委书记、常务副院校长。国务院学科评议组公共卫生与预防医学组负责人。教育部全国医学本科教指委公共卫生与预防医学专业教指委主委。中华预防医学会副会长、流行病学分会主委。中华医学会医学教育分会主委。《中华流行病学杂志》和《全球健康（英文版）》主编，曾主编国家规划教材《流行病学》；《老年保健流行病学》；《临床流行病学》；《中国公共卫生的理论与实践》等专著。在人口素质研究、心血管疾病、老年保健、双生子研究和大型人群队列研究等领域发表论文400余篇。是1997年美国EISENHOWER总统奖获得者，2006年美国约翰霍普金斯大学杰出校友奖得主，2010年当选英国皇家医学院公共卫生学院荣誉院士（HonFFPH），2016年当选欧亚科学院院士。

秦晨曦，北京大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学系博士研究生。主要研究领域为慢性病流行病学，特别是慢性病主要危险因素等。课题方向为利用中国慢性病前瞻性研究项目（CKB）探索中国成人膳食模式与心血管疾病的关联，已发表中英文论文4篇。

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参考文献

[1] GBD 2016 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016;388:1659-724. 

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[9] Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med 2018;378:e34. DOI:10.1056/NEJMoa1800389. 

[10] Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a 

Mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90. 

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